תגיות

, , ,

היה פעם ספר לימוד עברית מקסים בשם "ודייק". היו בו, בין השאר, צמדי ביטויים דומים בצורתם, אך שונים במובנם: להוריק ולרוקן, להחליק ולהתחלק, פיכח ופיקח, בעל חי ובעל חיים. דרך אגב, לגבי האחרון ההבדל קהה (או כהה) בשנה האחרונה. הצמד שלא היה שם, ובו נעסוק היום, הוא ניסיון קליני מחד וניסוי קליני מאידך.

ניסוי קליני לדוגמא, במחקר שהתפרסם לפני שבוע בעתון הרפואי, אולי המוביל, נבדק האפקט לאורך זמן (עד שנה) של ניתוח מיניסקוס אורתרוסקופי שגרתי, ניתוח שכ- 700,000 כמותו מתרחשים מדי שנה בארה"ב. במחקר זה, המנתח קיבל לאחר החדרת האורתרוסקופ לצרכי בדיקה, מעטפה ובה הוראה באם לנתח, או רק להסתפק בבדיקה. אינפורמציה זו נשארה חסויה מפני כל אחד אחר במשך שנת המעקב. 70 חולים עברו את הניתוח, 76 עברו ניתוח מדומה. בסוף השנה לא נמצא הבדל מובהק בין שתי הקבוצות. (התוצאה לא הפתיעה במיוחד, כיוון שבעבר כבר נמצא שהניתוח לא מועיל יותר מפיזיותרפיה).

Caravaggio, Boy Bitten by a Lizard c. 1594

חיפשתי בגוגל את הקשר בין סוכר להפרעות התנהגות. התמונה די ברורה. יש קשר!   יש הממעיטים וקובעים:

 "חוקרים רבים סבורים שהוא [הסוכר] גורם להתנהגות היפראקטיבית או מחמיר את עוצמתה. אלא שאף מחקר עדיין לא הצליח להוכיח זאת באופן נחרץ."

שהרי מטרתו של המחקר להוכיח את הברור לכל.  יש הנוקטים מידת זהירות, ומבינים, כי סמכותו של ההגיון גבוהה מזו של המחקר, ויודעים אפילו את המנגנון הפיזיולוגי:

"למרות שלא הוכח מחקרית שסוכר מחמיר סימפטומים של הפרעות קשב וריכוז מסוג ADHD, הגבלת צריכת הסוכר היא הגיונית גם מבחינת שמירה על משקל תקין וגם מכיון שבכך ננסה למנוע פרצי אנרגיה מיותרים וצניחות סוכר. פרצי האנרגיה המלווים בירידת אנרגיה דרסטית עלולים לגרום לילד אי נוחות וקושי להתרכז ולהישאר ממוקד."

 ויש הפוסקים נחרצות:

 "אין ספק בכלל שמזונות עם תכולת סוכר גבוהה משפיעה על התנהגות הילדים וגורמת להם להיפראקטיביות וקשיי ריכוז. כל מה שאתם צריכים לעשות זה להיזכר בילדיכם אחרי מסיבת יום הולדת או אחרי משלוח המנות בפורים."

 אין ספק. וגם אין ספק שכל מה שמעורר במסיבה הוא ממתקים.

המחקר שביסס את האמונה בסוכר היה כנראה המחקר הבא. שהתפרסם חצי שנה אחרי שבני הבכור נולד. החוקרים עקבו בפירוט אחרי ההתנהגות והתפריט של  28 ילדים היפראקטיביים בגיליי 4-7, ומצאו קורלציה בין התנהגותם של הילדים וכמות הסוכר שצרכו. הייתה הקפדה שאלו שקודדו את כמות הסוכרים בדיאטה יהיו בלתי תלויים באלו שקודדו את ההתנהגות. אבל, הדיאטה הייתה הדיאטה שנבחרה על ידי הילדים. נמצא קשר ברור בין כמות הסוכר להתנהגות הילדים. כדור השלג התחיל להתדרדר, ושום דבר לא יכול היה לעצרו.

Emil Nolde, Christ among the Children, 1910

בניסוי מתוכנן שפורסם כשבני היה בן 8, נתנו החוקרים ארוחות בוקר שונות לילדים בגיליי גן-בית ספר יסודי. הילדים קיבלו או משקה עתיר סוכר, משקה עם ממתיק מלאכותי (אספרטם), או ללא ממתיק. לא הילדים ולא ההורים או המורים ידעו מה הילדים קיבלו. וכל ילד קיבל את אחת הוואריציאות במשך 5 ימים רצופים, אך בסדר מקרי. התנהגות הילדים הוערכה על יד מוריהם. הממצא היה שלסוכר היה אפקט (אם כי אפקט שונה על בנים ובנות, על תלמידי גן ותלמידי בית ספר, מה שקצת מעלה ספק בתוקף הממצאים), אבל בכל מקרה, גם לדעת החוקרים, האפקט שנמצא היה חסר משמעות. שש שנים אחר כך, במחקר דומה למדי, כבר  לא נמצא כל אפקט.

מטא אנליזה של 16 המחקרים הקיימים הראתה קונצנזוס שאין השפעה ניתנת למדידה של סוכר. אבל זה לא באמת יכול היה לעזור:

"בחיים, הקשר בין סוכר להתנהגות היפראקטיבית הוא כה אוניברסלי בעיניהם של הורים לילדים עם ADHD, ששום מחקר מבוקר או הדרכה של רופא יוכלו לשנות את התפישה. ההורים ימשיכו להגביל את כמות הממתקים בליל כל הקדושים,.. הטיפול הספציפי כנראה פחות חשוב, מאשר תשומת הלב הקשורה בטיפול."

ואכן, מחקר חביב הראה, שיש השפעה לצריכת הסוכר על ידי הילדים, אבל היא מדלגת על הדורות. במחקר עקבו אחרי אמהות המשחקות עם בניהם, לאחר שהילדים שתו כוס משקה ממותק.  ל-16 נאמר שהכוס הומתקה עם סוכר, ול-15 סיפרו שהממתיק היה מלאכותי. למעשה כל הילדים שתו את אותו הדבר (הממתיק המלאכותי).  באופן לא מפתיע, האימהות שחשבו שבניהם קיבלו סוכר, דיווחו על התנהגות היפראקטיבית של הילדים, וניתן היה לראות שינויים התנהגותיים אצל האימהות (יותר בקרה וביקורת, יותר קשר עיין וכן הלאה).

אבל, סוכר מזיק. במיוחד לשיניים, ואם הוא מלווה בהיפו-אקטיביות ושומן, גם משמין. אז לא נורא, אם יגבילו אותו.

Gabriel Metsu, The Sick Girl 1658-59, Oil on oak, Gemäldegalerie, Berlin. 117KB

האם האפקט הוא רק אצל אמהות? מה קורה עם רופאים? שלשול זה רע, אבל הוא תוצאה אופיינית של שימוש באנטיביוטיקה.  וב-YNET כותבים:

"מטופלים בתרופות אנטיביוטיות מהוווים קבוצה חשובה ביותר לטיפול פרוביוטי. תפקיד האנטיביוטיקה הוא לקטול זיהום חיידקי, אלא שהיא אינה מבחינה בין חיידק ידידותי לחיידק פתוגני, כך שצמצום אוכלוסיית החיידקים הפרוביוטיים במהלך טיפול אנטיביוטי הוא בלתי נמנע."

דברים נכוחים וסבירים. כך גם בכתב העת הישראלי לרפואת ילדים פורסם:

"אחת הבעיות של טיפולים אנטיביוטיים היא שהם גורמים לנזק לפלורה של המעי. הבעיה נפוצה מאוד, וההערכה היא שכ-30% מהמטופלים באנטיביוטיקה יפתחו שלשולים. פורסמו מספר עבודות, הן בילדים והן במבוגרים, שהראו שמתן של תכשירים פרוביוטיים יכול למנוע משמעותית שלשול שמקורו טיפול באנטיביוטיקה. האפקט מושג קרוב לוודאי על ידי חיזוק הפלורה ובכך נמנעת היכולת של חיידקים פתוגניים לגדול. זהו אחד התחומים העיקריים שבהם הוכחה יעילות הטיפול בפרוביוטיקה."

 ואכן, לפני כשנה פורסמה מטא אנליזה   (ראה סקירה אוהדת בפרסום של הר"י) ,שמצאה את הפרוביוקטיקה כאפקטיבי.

אבל במחקר שהתפרסם לפני כחודשיים, עם המטא אנליזה הנ"ל מול עיניי החוקרים, נבדקה  השפעת מתן פרוביוטיקה על שלשול בעקבות אנטי ביוטיקה. שוב, קבוצת חולים אחת קיבלה פרוביוטיקה,  השנייה קיבלה תחליף חסר משמעות. היו כ-1500 חולים בכל אחת מהקבוצות. ההקצאה הייתה מקרית, ולא החולים ולא הצוות היו מודעים לה, ובסוף הניסוי התברר שלא הייתה השפעה למה שקיבלו החולים (בקבוצת הטיפול היו קצת יותר מקריי שלשול וקצת פחות מקרים קשים).

זהו מקרה קל יחסית, בגלל שפרוביוטיקה לא מזיקה, גם אם אינה מועילה במיוחד, ולכן אין מניעה אמיתית להמליץ על מתן יוגורט (אישית, זה מה שהמליץ הווטרינר בפני חתולי עליו השלום).

Neel Alice, Rachel Zurer

אבל המקרה הבולט ביותר בשנים האחרונות היה המקרה של טיפול בתחליפי הורמונים לנשים בגיל המעבר (HRT). כאן הכשלים הקוגניטיביים היו ברמת הצמרת.

השימוש ב- HRT התחיל באמצע המאה העשרים כטיפול למיתון תופעות הלוואי הקשורות בשינויים ההורמונליים הקשורים בגיל המעבר. אבל מהר מאוד הוא הפך מטיפול קצר מועד בבעיות מוגדרות היטב, לטיפול קסם ארוך טווח בנשים מתבגרות. הניסיון החד משמעי של הרופאים בקליניקה נתמך במחקרים רבים, שהראו שאכן נשים שקיבלו לאורך זמן HRT היו בריאות יותר. הטיפול הפך לטיפול הפותר את רב הבעיות הקשורות בגיל מתקדם לאחר השינוי ההורמונלי בגופה של האישה, בבחינת החזרת הגלגל אחורה. הוא אמור היה להביא לפחות מחלות דם ולב (הגיוני, היתרון של נשים בגילאים הצעירים נעלם עם הגיל), להפחית את הסיכוי לדמנציה ואלצהיימר (הגיוני, אלו מחלות של נשים מבוגרות) ולהוריד את נזקיי האוסטאופורוזיס (כנ"ל). טוב, מן הסתם אם הייתי רופא, הרשימה הייתה ארוכה יותר.

Alice Neel Ethel Ashton

התרופות לא היו מיועדות מלכתחילה לכך, אבל השימוש בתרופות מחוץ להתוויה לגיטימי, והמחקר תמך כאמור בכל אלו. ההסבר הפיזיולוגי המשוער מדוע הטיפול הוא בעל תועלת למחלות לב ודם ניתן, ומטא אנליזה הראתה שהטיפול מוריד את הסיכון בכשליש. אבל, האזהרה ניתנה, שאין באמת ידע מחקרי מבוסס.

אקצר ואגיע למחקר הכמעט אולטימטיבי בנושא. המחקר בא לאשש את הממצאים של מחקר קליני (HERS) שבדק את ההשפעה של הטיפול ההורמונאלי על נשים עם מחלות דם ולב. התוצאה שהתקבלה מהניתוח הראשוני של נתוני מחקר ה- HERS, היתה, שהטיפול מחמיר את מצבן של הנשים בנוגע למחלות דם ולב בשנה הראשונה, אולם התמונה מתאזנת בשנה השנייה, ובשתי השנים הבאות הטיפול נראה כמועיל.

לרשות החוקרים עמדו הנתונים של מחקר בריאות האחיות. מחקר זה התחיל ב-1976 עם למעלה מ-120,000 אחיות בנות 30 עד 55. המחקר התבסס על שאלונים רפואיים שנשלחו פעם בשנתיים, כש- 92% מהמשתתפות המשיכו לשתף פעולה עד סוף המאה. משתתפות מחקר האחיות "נכנסו" לניתוח הנוכחי, כאשר מצבם הקרדיו-וסקולרי החמיר מסף מוגדר היטב.  סה"כ המדגם שנותח במאמר כלל כ-2500 אחיות שעמדו בקריטריון, והמעקב המצטבר עליהן היה לאורך יותר מ-17 אלף שנות אדם. מדגם גדול ואיכותי לכל הדעות. המסקנה הייתה חד משמעית:

"לסיכום, התוצאות של המחקרים, HERS  והאחיות, מחקר פרוספקטיבי תצפיתי גדול, מצביעים על כך שטיפול הורמונלי מעלה את הסיכוי לאירוע כלילי בזמן הקצר, ולכן אין להתחיל טיפול הורמונלי אך ורק כדי כטיפול מונע במחלת לב קיימת, מחקרים אלו תומכים בטענה שתועלת לבבית מופיעה לאחר מספר שנות טיפול. נתונים נוספים, בכללם אלו ממחקרים קליניים עם הקצאה מקרית יספקו אינפורמציה נוספת".

Velazquez An Old Woman Cooking Eggs, approx. 1618

ואכן מחקרים נוספים הופיעו שנה לאחר המאמר הנ"ל. הראשון היה HERS-II, המשך ניתוח המחקר הקליני, וכאן התברר שה"אינפורמציה הנוספת" אינה עידון התוצאות הקיימות, כפי שמנתחיי מחקר האחיות קיוו. אלא נהפוך הוא. התוצאה הייתה שאין תועלת בטיפול ההורמונלי.

ישנה אמונה אצל חוקרים, שאם המדגם קטן, ורק מרמז שהתוצאה היא בכיוון "הנכון", אך לא מוכיח זאת, אז מדגם גדול יותר, יאשש אותה. טוב זה לא עובד כך. אם המדגם הקטן רק מרמז שהתוצאה נכונה, אז יכול מאוד להיות, שהיא פשוט לא נכונה.

הפצצה האמיתית נפלה זמן קצר לאחר מכן. מחקר קליני ענק עם הקצאה מקרית הגיע לסופו הבלתי מתוכנן. לזה, מחברי מחקר האחיות לא ציפו. מדובר היה במחקר ממשלתי "היוזמה לבריאות האישה" שכלל כ-17 אלף נשים ב-40 מרכזים שונים ברחביי ארה"ב, שהוקצו מקרית לאחד מבין שני טיפולים, פלצבו (דהיינו טיפול ללא כל חומר פעיל), או HRT (אסטרוגן ופרוגסטין, אסטרוגן בלבד נחשב כמסוכן לנשים שלא עברו כריתת רחם). המחקר תוכנן להמשך 8.5 שנים, אולם לאחר 5.2 שנים, הוחלט, שהוכח שהטיפול מעלה את רמת הסיכון לסרטן שד באופן מובהק, ולסרטן יותר אגרסיבי. והמשך הניסוי הוכרז כלא אתי. כשהמסקנות שלו קברו את האפשרות למחקר נוסף בעתיד הקרוב. לגבי מחלות קרדיו-וסקולריות, נמצא שהטיפול העלה את הסיכון ב-9 עד 36 אחוז.

Picasso, The Artist's Mother (1896)

לכאורה המצב פשוט. מחקרים תצפיתיים כמחקר האחיות הינם פרובלמטיים. המטופלים בחרו בטיפול מרצונם. מי שבחר בטיפול מייצג טיפוס מאוד מסוים באוכלוסייה (יותר מקפיד על בריאותו, יותר משכיל, יותר פעיל). כל אלו משפיעים באופן ישיר על התוצאות עליהן מסתכלים. במחקר עם הקצאה מקרית, ההשוואה בין שני הטיפולים הגונה. אין הבדל בין אלו שמקבלים את הטיפול לאלו שלא קיבלו. אם כי נכון, שתי הקבוצות, שתי הקבוצות שונות מהאוכלוסייה הכללית. מדובר בכל זאת בנשים שהסכימו להשתתף במחקר, בלי לדעת מהו הטיפול שהן מקבלות לאורך שנים. למעשה, ככלל הנשים שהשתתפו במחקר יוזמת הבריאות הנשית, היו בדיוק ההפך ממה שתואר למעלה כמאפיין את מקבלות ה-HRT. זה היה תירוץ טוב לקושי בקבלת המסקנות, ואכן חלקים ניכרים מהממסד הרפואי נלחמו בהם בעקשנות ראויה לציון.

המאמר המשעשע שקראתי בנושא הוא מהניו יורק טיימס. לא, הכותב והמרואיינים לא התכוונו לשעשע. הם פשוט לא ידעו איך להשלים עם העובדה, שהם לא מצליחים ליישב את הסתירה בין שני מחקרים "מעולים" אלו (הסופרלטיבים במקור, מדובר במחקר האחיות והיוזמה לבריאות האישה, את השלישי שכחו בדרך). 'המומחים מהרווארד' (בדיחה פרטית) מתעקשים:

"מחקר האחיות אינו מחקר תצפיתי רגיל. המשתתפות הן אחיות, המסוגלות לכאורה לדווח באמינות גבוה על התרופות שאותן הן צורכות, על הפעילות הגופנית, הדיאטה וכו'. לכן, קשה לפטור את המסקנות, ולמעשה, הן עזרו לקבוע את המדיניות הרפואית במספר רב של דברים".

שטויות. קשה, להתווכח עם הטענה האחרונה, הלא רלוונטית לכלום, אבל השאר פשוט הטחת הראש בקיר. האחיות שונות, ולכן הן לא דוגמא. הן יכולות לדווח בדיוק, אבל הן דיווחו רק פעם בשנתיים. הרבה קרה באמצע, והכל קשור. גם אם הן דיווחו על הכול, והן לא, הניתוח לא הביא את זה בחשבון, אלא לכל היותר דרך מודל פרימיטיבי (שגם הוא לא פורט….).

אבל, למזלנו, העולם אינו פשוט. לפני כשנה פורסם מחקר דני שבו, בהקצאה מקרית אבל גלויה, טופלו כ-500 נשים צעירות יחסית ב HRT, וכ-500 נשים לא טופלו. הנשים שלא טופלו, לא קיבלו פלצבו, וכולם היו מודעים לטיפול שעברו. המסקנה של המחקר הייתה שלאחר 10 שנים לא הייתה קיימת עליה בתמותה או באירועים לבביים בקבוצת הטיפול, אם כבר, קבוצת הטיפול הייתה יותר בריאה, אבל המספרים היו סה"כ קטנים. לשמחתנו, מעט מאוד נשים יחסית צעירות מתות בעשר שנים. הנושא המקורי של המחקר היה בכלל אוסטיאופורוזיס, הטיפול הופסק לאור תוצאת המחקר מלמעלה, (לכן נושא המחקר שונה…) יש מספר רב של הבדלים בין המחקר האמריקאי למחקר הדני. במיוחד, הטיפול המדויק היה שונה בשני המחקרים. האמריקאיות היו בגיל ממוצע של 64 עם תחילת הניסוי, לעומת הדניות שהיו בנו 50 בממוצע ומיד לאחר המנופאוזה, המשתתפים ידעו את הטיפול הניתן, והגודל הנמדד לא היה זה שנקבע מראש.

אדגיש שני דברים. ראשית איני רופא, ואיני יודע על מה אני מדבר. ובכ"ז ושנית, כל התייחסותי היה לשימוש ב-HRT  כטיפול מונע מחוץ להתוויה. הסיכון הוא בכל מקרה נמוך, וזניח  למי שמקבלת את הטיפול לפתירת בעיות קונקרטיות.

סוכר אולי מזיק, ואפשר להימנע ממנו, ויוגורט סתם טעים, ולכן לא נורא אם הוא לא עוזר, אבל, מ HRT כבר אפשר למות, וזה לא משחק ילדים.

עברתי כאן על 4 נושאים רפואיים. אלו, כמובן אינם הסיפורים היחידים שבהם ממצא "אמפירי" מהקליניקה או "מהחיים", אושר במחקרים תצפיתיים, ונפל במחקרים קליניים. לדוגמא האם סטטינים מקטינים ב-30% את הנזק מאוסטיאופורוזיס? האם יש מקום לתקווה?

מדכא, אבל דכאון יצטרך לחכות לפעם הבאה. הוא שווה את זה.

Gerard Dou, The Doctor 1660-65 Oil on panel

סיכום טכני:

מהן הסיבות שניסוי קליני עם הקצאה מקרית של חולים, הוא הכלי העיקרי, אם לא היחיד, כדי לדעת שטיפול עובד?

  1. צריכים ניסויי. אין לנו באמת ידע פיזיולוגי כדי להבין מהו טיפול טוב, ומהו וודו. צריך אישור אמפירי לכך, ש-HRT באמת משפר, שחיזוק הפלורה "הטבעית" במעיים משפיעה על זיהומים בדרכיי העיכול, ששינוי ברמת האינסולין משפיעה על המטופל, ושאסטרוגן מונע אירועים לבביים. כשהייתי סטודנט שנה ראשונה, ולקחתי קורס בסוציולוגיה, הסביר המרצה, ד"ר דן סואן, שלא נמצא הסוציולוג שלא יוכל להסביר בדיעבד כל תוצאה אמפירית, כמו שלא נמצא הסוציולוג שיוכל לנבא מראש מה יהיה הממצא. גוף האדם הוא מכונה מורכבת, ורופאים, להבדיל אלף הבדלות, אינם ממש שונים מסוציולוגים.
  2. קנה מדה להשוואה. מטרת הטיפול, בד"כ, אינה מוחלטת. זה לא ריאלי לצפות לטיפול מושלם. אנו מסתפקים בטיפול שמשפר במידה מסוימת את איכות החיים של המטופל, שמאריך במידה מסויית את תוחלת החיים של חלק מהמטופלים. בקיצור, החוקרים צריכים השוואה, של מה זה היה אחרת, לכן לצד הטיפול הנבדק, צריך שתהיה קבוצה שתקבל טיפול אחר (הסטנדרט הנוכחי, או אי טיפול אמיתי). צריכים קריטריון אמיתי ובדיקתו. וכישלון הפרוביוטיקה הדגים זאת. הזמן מרפא, לפעמים באמת (המיניסקוס), לפעמים זה רק רגרסיה לממוצע לאחר שהטיפול התחיל בנקודה רעה בהיסטוריה של החולה.
  3. בידוד משתנים. הצלחה של טיפול תלויה בהרבה גורמים, חלקם ידועים וחלקם אינם ידועים. שיתוף הפעולה של החולה, אורח חייו מחוץ לטיפול, הרקע הגנטי שלו, מזג האוויר, וכן הלאה. הדרך היחידה להשתכנע שהטיפול הוא זה שגרם לשינוי, היא שנשווה שתי קבוצות שוות בכל פרט לטיפול. כיוון שאנחנו לא יודעים מה חשוב, הדרך היחידה כמעט להבטיח דמיון בין שתי הקבוצות במשתנים הרלוונטיים (שאינם ידועים), היא על ידי הקצאה מקרית של המטופלים לטיפולים שאותם משווים. קבוצת מטופליי ה-HRT עד לניסויים הקליניים, הייתה בריאה יותר מקבוצת הלא מטופלים. עובדה. הייתה משכילה יותר, ולכן היה לה יתרון קוגנטיבי.  להראות שבדיעבד שמטופלים בטיפול פלוני בריאים יותר מאלו שלא טופלו, בלא שמוודאים ששתי קבוצות החולים זהות ככל האפשר, אינו יכול להוות הוכחה שהטיפול מוצלח.
  4. עיוורון כפול. חשוב שהמטופלים לא ידעו איזה טיפול הם מקבלים. אחרת יוצרו הבדלים במידה הנאמנות לטיפול, בפרישה מהניסוי, בפסיכולוגיה של החולה, באיזה תרופת נקנו בבית המרקחת מחוץ לטיפול הרשמי. חשוב שהמטפל לא ידע מהו הטיפול שניתן, פחות או יותר מאותן סיבות.
  5. חשוב מאוד שהמעריך את הצלחת הטיפול לא יהיה מוטה על ידי הידיעה של מהותו של הטיפול שקיבל החולה. הערכת ההיפראקטיביות של הילדים על יד אימהותיהם (ומה עם האבות????) הינה דוגמא לכך.

זה היה הפרק השני בסדרה:

רגרסיה לממוצע, או מה שהווה, הוא שלא יהיה

ניסויים קליניים, כי בחיים זה אחרת

עלייתו הנמנעת של הפרוזק – על דכאון, תרופות, והטיית פרסום

פלסבו ומיגרנה, מה שיש, ומה שאין בו

מודעות פרסומת