תגיות

, , , ,

פלסבו ומיגרנות, יהיו העיקר, אבל כאב הראש האמיתי הוא בסוף, והוא נובע מכינורו של סטרדיווריוס.

"כאשר את לוקחת תרופה, הן את והן הרופא מקווים שהיא תעבד – וזה עוזר לה לעבודNPR,

-"מה שמצאתי היה אפקט פלסבו. אבל אף אחד לא ידע איך בדיוק זה עובד. אומרים “זה מהראש”. אבל איך הראש עובד כדי לרפא? ואם אפשר לרפא יבלות למה אי אפשר לרפא אסתמה? או גידול סרטני בשד?"
-"זה מנגנון מדהים, פלסבו. במלחמת העולם השנייה, כשלא היה מורפיום, הזריקו תמיסת מלח לפצועים."

מרואיין ומראיינת, רופא ועתונאית, בראיון מדהים, במוזרותו, ב"הארץ".

"פייסתי את האלוהים בארץ החיים". משפט זה לא נאמר ע"י בעל תהילים. אבל בו מתחיל אפקט הפלסבו.

יש דברים טריוויאליים. פלסבו יכול לשפר את איכות החיים. הסבירו לי פעם: כאשר אתה מתעורר אחרי גיל 50 ושום דבר לא כואב לך, מוטב שתעבור על מודעות האבל. השאלה אינה האם כואב לך, אלא, האם הכאבים מטרידים אותך, וזו שאלה פסיכולוגית. בימיה הטובים של סוני, הסברתי למה אני קונה את מוצריה היקרים מדיי: כשאני שומע מכשיר של חברה אחרת, הרעש הסטטי והעיוותים מעצבנים אותי. עם סוני אני נהנים ממוזיקה – העיוותים הם מה שיש, ופשוט מתעלמים מהם. גם כאשר הכאב הוא אמיתי ורציני, השאלה היא עד כמה אתה סובל ממנו. זו שאלה פסיכולוגית במהותה.

אם המדד להצלחת הניסוי הינו איכות החיים של המטופל (ובשורה התחתונה, זה מה שבאמת חשוב), אז אפקט הפלסבו הוא אמיתי,. וכן, הוא יותר אמיתי מהאפקט של המותג "סוני".

זה שכאב הוא גם פסיכולוגי, זה שמצב רוח רע נובע, לא רק, אבל גם, מסיבות פסיכולוגיות, נראה ודאי. זה שהליכה לשירותים נובעת, בין השאר, מסיבות פסיכולוגיות, אני למד בדר כלל במרחק של 300 מטר מהבית. זה שאפשר להשפיע על ה"פסיכולוגיה" באמצעים כימיים מבינים לאחר שתיית כוס ברנדי, ועל השפעות של דברים שאינם פיזיים על הגוף לומדים, כשנרדמים (ושנה היא דבר מאוד פיזיולוגי) בשיעור משעמם. זה שפסיכולוגיה מתבטאת בשינויים פיזיולוגיים (לדוגמא בהדמיות FMRI), הינו הנחת היסוד של מחקר המוח. השאלה האמיתית הינה: האם הפלסבו פועל במקרים הלא טריוויאליים, ומתבטא במדדים פיזיים וקליניים קשים, כמו ירידה בגודל הגידול, או החזרת ספירת הכדוריות הלבנות מהתחום הקליני לנורמלי?

הערה:

למי שאין כוח לקרוא פוסט ארוך זה (כ-3500 מילים), שיקפוץ יש לסופו וימצא את תקציר הטענות  בשני משפטים.

Caravaggio, St Jerome 1607 בעל הוולגטה

קצת היסטוריה של המונח. אפשר היה לחשוב, שהמונח האנגלי למטופל (PATIENT) נגזר מהסבלנות הנדרשת מהחולה בהמתינו לתורו במרפאה, או אפילו יותר, בחדר המיון. אבל לא היא, השורש של המילה לטיני ופירושו 'לסבול'  לכן, רק סביר שפירושה המילוני של פלסבו הוא מהנה (PLEASE). אבל, הרקע ההיסטורי כנראה מורכב יותר.

"אתהלך לפני ה' – בארצות החיים", כן, בפסוק ט' במזמור תהילים קט"ז הכול התחיל. הפרק  הפך בוולגטה לפרק 114 ותורגם ל-

 Placebo Domino in regione vivorum"".

   או בתרגום הקתולי לאנגלית מתחילת המאה ה-17:

 " I will please the Lord in the land of the living."

,בגרסאות אחרות של הוולגטה שמצאתי, הקלקול תוקן:

 "deambulabo coram Domino in terris viventium",

 אבל למחזור התפילות בתפילת הערבית, ולקינה הקתולית הוא נכנס בגרסה הקודמת, זו שמתחילה ב"פלסבו". המקוננים, שנהגו לחזור אחרי הפסוק התשיעי נקראו "פלסבו". במלים אחרות, הפלסבו החל את דרכו כמונח רפואי במשמעות דומה לכוסות רוח לאיש המת.

Picasso Death of Casagemas.1901

 הפלסבו קנה לו שם עולם כאשר התחילו ניסויים קליניים עם הקצאה מקרית. די מהר הבינו שאין לבדוק את הטיפול על כל החולים, ולראות שהטיפול עזר. בעצם, למה? הרי זה מה שהמטפל האלטרנטיבי עושה. בא אליו חולה, הוא מנסה, ורואה שזה מצליח. איך לא?.

פוסט קודם, דן כבר בשאלה, למה צריכים ניסויים קליניים, עם טיפול מדומה, ולא נפרט זאת הפעם. שתי הסיבות העיקריות לענייננו היום, הן, ראשית, לא ברור מהי התוצאה שמבטאת הצלחה. במחלות מסוימות, שמירה על המצב הקיים או הידרדרות מסוימת, תיחשב הצלחה מדהימה. במקרים אחרים, כל דבר פרט להחלמה מלאה, הוא כישלון. אין קנה מידה א פריורי להצלחה. הסיבה השנייה היא, שגם אם הניסוי יראה ש"הטיפול" הצליח, לא יהיה ברור מה גרם לכך. האם זו השיטה? הרופא המוכשר? הצוות הסיעודי? אוויר ההרים. או הזמן. כן, הזמן. אין דבר יותר מרפא מהזמן. זו התרופה העיקרית שבארסנל של המטפל האלטרנטיבי. אם אנו רוצים לראות את האפקט של הטיפול, אנחנו צריכים להשוות את אלו שקיבלו את הטיפול לאלו שלא קיבלו אותו. וכדי ליצור דמיון מכסימלי בין אלו המקבלים טיפול לאלו שאינם, יש לתת לקבוצה השנייה משהו שיראה כמו טיפול, אבל באמת יהיה חסר משמעות, הפלסבו.

אבל עם השנים, יותר ויותר התקבל הרושם, שהפלסבו, כשלעצמו, עובד. החולים שמקבלים פלסבו, ורק נידמה להם שהם מקבלים טיפול, מבריאים. האם הפלסבו הינו באמת תרופה, שהייתה יכולה להיות בארסנל התרופות של הרופא? החולה מקבל קצת סוכר, הוא חושב שהוא מקבל משהו אמיתי, ומוחו עושה את העבודה בשבילו בלא תופעות לוואי (בעצם למה להניח, שאם לפלסבו יש אפקט מרפא כשל תרופה, אין לו תופעות לוואי כשל תרופה?).

בהערת אגב, אציין, שלפי כללי האתיקה הנהוגים היום, טיפול אמיתי בפלסבו יכול להיחשב כלא אתי. הרופא צריך להסביר לחולה מה הוא נותן לו, והטיפול בפלסבו כרוך בשקר, לפחות אם מניחים שהמשפט "תראה, מה שאתה מקבל זה מי סוכר. אין לזה שום משמעות, אבל אתה ברוב טיפשותך תאמין שזה עובד, ולכן תתרפא", לא יעשה את הטריק. (אני לא משוכנע בכך, יותר מדי אנשים חושבים מאמינים בהומאופתיה, נטורופתיה, כירופרקטיקה, ושאר מעשה כשפים, אז למה שלא יאמינו בגלולות סוכר העוזרים להם בגלל טפשותם?)

BOTTICELLI, San Barnaba Altarpiece (detail, head of St John) 1490

מיגרנה היא דוגמא יפה, והחודש פורסם מחקר, ובעיתון חשוב ( Science Translational Medicine) שאומר בעצם את כל מה שרציתי לומר דרך ניסוי פשוט, יחיד ואלגנטי וניתוחו הפרובלמטי. הוא עשה לי את החיים לקלים. אדון בו, במקום להיזקק לניתוח ספרות מפרך, וטענת טענות שיש מי שיראה אותן כפרובוקטיביות, אבל הן ממש לא מקוריות, כמו:

אכן  פלסבו יכול להקל על כאב, לשפר את השינה, להקל על דפרסיה, תסמונת המעי הרגיז, אסתמה, פרקינסון, ומיגרנה. אבל, פלסבו משפיע על הערכת החולה את מצבו, ואין בכוחו לצמצם את הגידול, אם כי הוא יכול להקל על הבחילה, הכאב והעייפות. הפלסבו לא יוריד את רמת הכולסטרול, אבל ישפיע על החולה לשמור על אורח חיים בריא.

כאמור המיגרנה תעשה לי את העבודה. אני לא צריך יותר לצטט מטא-אנליזה שזיהתה 130 מחקרים שבהם בנוסף לזרוע הפלסיבו הייתה זרוע ללא טיפול. הממצא היה שיש אפקט פלסבו כאשר המדד הוא סובייקטיבי, אבל לא באלו בהם המדד הוא אובייקטיבי.

עד כאן על גוף ונפש.

פלסבו אינו דבר פשוט וחד משמעי. מטא-אנליזה שפורסמה לפני כחודשיים הראתה שלמודליות של הפלסבו יש חשיבות דרמטית. הניתוח היה על השפעת טיפולים על הורדת שכיחות התקפיי מיגרנה, והראה כי לכדוריי דמה, למשל, ישנו אפקט פלסבו הרבה פחות מאשר לדיקור מדומה. המסקנות העיקריות מתוצאה זו הן שתיים. ראשית, פלסבו עושה משהו, ושנית, ביטוי כמו '30% יותר מפלסבו', חסר משמעות. כי הוא תלוי בסוגו של הפלסבו.

התקף מיגרנה הוא מודל מצוין למחקר על אפקטיביות של פלסבו. יש להתקף מרכיב פיזי ברור, אך האפקט העיקרי שלו הוא כאב סובייקטיבי, ההתקף קצר יחסית ומבודד, ולכן קל מאוד לבדוק את אפקט הטיפול על אירוע בודד, אך מצד שני האירועים חוזרים, כך שאפשר באופן פשוט ואלגנטי לבדוק טיפולים שונים על אותו נבדק, לבסוף, יש למיגרנה תרופה מצויינת, MAXALT (הנמכרת בישראל כ- RIZALT).

כאשר משווים שני טיפולים, רצוי שהקבוצה המטופלת בטיפול הנבדק, והקבוצה המטופלת בפלסבו יהיו דומות ככל האפשר. אולם, מטבעו של עולם, החולים אינם בדיוק אותו הדבר, בקבוצה אחת הם יהיו, מקרית, קצת יותר מבוגרים, בעלי משקל נמוך, מקריחים במידת מה וכן הלאה. התוצאה היא שהשונות בין מקבלי הטיפול גדולה, וקשה למצוא אפקטים מובהקים בקבוצות קטנות. עדיף, אם אפשר, לבדוק את הטיפולים השונים על אותו חולה. בד"כ זה אינו באמת אפשרי. אי אפשר להעביר את אותו חולה ניתוח מיניסקוס במקביל ובנוסף לניתוח מדומה, אלא כל חלה יכול להיות מנותח באמת, או רק כאילו. במיגרנה, ניתן היה למצוא במרכז רפואי אחד, בזמן סביר, 66 חולים מתאימים עם חציון של 4 התקפים בחודש, וכל חולה טופל ב-7 דרכים שונות.

כל אחד מהחולים התבקש לנהל מעקב אחריי 7 התקפים עוקבים, כל אחד מהתקפים אלו טופל בדרך שונה. החולה לקח את התרופות בניהול עצמי. הטיפול הראשון היה כביקורת, וכאב הראש לא טופל במשך השעתיים והחצי הראשונות. לכל אחד מששת ההתקפים הבאים, החולה התבקש לקחת מעטפה עם כדור, לפי סדר מקרי שנקבע מראש לחולה. ניתנו לו שש מעטפות: מעטפה שכתוב עליה "מקסלט" ובה באמת היה מקסלט. מעטפה שכתוב עליה "מקסלט", ובה פלסבו, מעטפה שכתוב עליה "פלסבו" ובה מקסלט, מעטפה שכתוב עליה "פלסבו" ובה פלסבו, ולבסוף שתי מעטפות שכתוב עליהן "פלסבו או מקסלט", ובאחת מהן פלסבו ובשניה מקסלט. החולה כמובן ידע רק מה שרשום על המעטפה.

ניתן לרשום את תוצאות הניסוי בטבלה של 2X3, שני טורים ושלש שורות. טור של פלסבו וטור של מקסלט. ושלש שורות בהתאם לתוויות השונות:: "מקסלט", "פלסבו" ו-"פלסבו או מקסלט".

Giovanni Bellini – San Giobbe Altarpiece (detail of St. Sebastian) סבסטיאן הקדוש הוא האיקון של פלסבו וכאב

הפרוטוקול היה שחצי שעה לאחר התחלת ההתקף, החולה לקח את הכדור, ורשם על סולם של 10 דרגות עד כמה כאב לו. שעתיים אחרי לקיחת התרופה (שעתיים וחצי לאחר התחלת ההתקף), החולה רשם שוב את מידת הכאב. הייתה ברשותו ערכת הצלה עם שלשה כדורים הרגעה למקרה שהכאב לאחר שעתיים וחצי מתחילת ההתקף יהיה בלתי נסבל.

לפני כניסה לפרטים, נציין את השורה הלפני האחרונה. מקסלט במעטפה שכתוב עליה "פלסבו", אפקטיבי להורדת הכאב, פחות או יותר כמו פלסבו במעטפה שכתוב עליה "מקסלט". במלים אחרות, אפקט הפלסבו לא שונה משמעותית מהאפקט של הכימיה. השורה האחרונה? זה לא פשוט.

השאלה המחקרית העיקרית הייתה, מה משפיע על השינוי ברמת הכאב, מערכו חצי שעה לאחר תחילת ההתקף לערכו שעתיים וחצי לאחר ההתחלה.

במחקרים קליניים מסודרים, מצהירים מראש על מטרת המחקר. כך זה נעשה במחקר זה. אלא מה, המטרות התחלפו להן ….

מתוך כוונת המחקר: "התוצאה הראשית תהיה אחוז המטופלים שיהי חסריי כאב לאחר שעתיים"   "התוצאה המשנית תהיה תגובה לכאב לאחר שעתיים. תגובה לכאב מוגדרת כאחוז החולים שידווחו על ירידה בכאב של יחידה אחת על סולם של 4 דרגות"

מתוך המאמר שפורסם: "התוצאה הראשית הייתה השינויי [באחוזים] בין מדידת הבסיס, שנרשמה 30 דקות לאחר התחלת הכאב ורישום הכאב שעתיים אחר כך [על סולם של 10 דרגות]".. "מדידה משנית של תוצאת ההתקף הייתה מבוססת על קלסיפיקציה קטגוריאלית של חופש מכאב"

שינוי מטרות המחקר בזמן כתיבת המאמר, הופך את כל התוצאות הסטטיסטיות המוצגות להערכת יתר. כך, מה שנמצא במאמר גבולית מובהק, אינו למעשה מובהק, וכיוב'.

בד"כ, כשמנתחים נתונים שניתן לרשום אותם בטבלא, מציגים את האפקט הכולל כמורכב משלשה מרכיבים. האפקט של השורה (מהי התרומה של הכתובת על המעטפה), האפקט של הטור (מהי ההשפעה של התרופה שבמעטפה), והאינטראקציה (באיזה מידה קבלת מקסלט או פלסבו משנה את הכאב אחרת כאשר על המעטפה כתוב "פלסבו" לעומת השינוי כאשר כתוב "מקסלט"). בשלב זה לא אמרתי כלום, כי התוצאה של כל טבלה של 2X3 יכולה להיכתב בצורה כזו.

הממצאים הסטטיסטיים הראשונים שניתן לציין הם: יש אפקט של התרופה (כן, מקסלט יותר אפקטיבי מפלסבו, ופלסבו עדיף על אי טיפול), יש אפקט ברור של מה שכתוב על המעטפה (כצפוי, אם כתוב "מקסלט" הטיפול יותר יעיל מאשר אם כתוב "פלסבו"). זה צפוי, אבל יש גם תוצאה מעניינת והיא שאין אינטראקציה מובהקת. במלים אחרות, אין הוכחה כי התועלת בהחלפת פלסבו במקסלט תלויה במה שכתוב על המעטפה. לכאורה, האפקט הוא סכום התרומה של הכימיה עם התרומה של הפסיכולוגיה. התוצאה  המעניינת השניה היא, שאין הבדל בין התווית "מקסלט" לתווית "מקסלט או פלסבו".

הטיפול, כל טיפול מבין השישה, עושה משהו. ללא כל טיפול (ההתקף הראשון), הכאב לאחר שעתיים וחצי היה חמור יותר בממוצע מערכו חצי שעה לאחר ההתחלה. לעומת זאת, לאחר כל אחד מששת הטיפולים המצב שעתיים לאחר לקיחת הכדור היה בממוצע טוב יותר מערכו עם לקיחת הכדור. בהתקפים בהם הטיפול היה תחת הכותרת "פלסבו" הכאב ירד בממוצע בכ-26%. הכאב ירד בכ-40% אם התווית הייתה "פלסבו או מקסלט" או "מקסלט". בשלשת הטיפולים שבהם  הגלולה הייתה פלסבו הכאב ירד בממוצע בכ-21% לעומת ירידה ממוצעת של 48% בשלשת הטיפולים בהם הגלולה הייתה מקסלט.

החוקרים טוענים שיחסית למצב הצפוי לאחר שעתיים ללא טיפול, 58.1% מהאפקט של מקסלט הוא אפקט פלסבו. יש אפקט של הכימיה, אבל הפסיכולוגיה חשובה ביותר.

בואו נתעכב על התוצאה האחרונה. המספרים הם: ללא טיפול, יש עליה של 15.4% בכאב, לעומת זאת אם התווית היא "פלסבו" הכאב יורד בהתאם לכדור. אם הכדור הוא פלסבו, הירידה הממוצעת הייתה של 14.5%, והיא 36.1% אם הכדור הוא מקסלט  אז איך מגיעים ל-58.1%? המחברים מסבירים, שנקודת הייחוס היא  ההתקף ללא טיפול לכן סה"כ האפקט היחסי של הפלסבו הוא פחות או יותר היחס

58.1≈(14.5+15.4)/(36.1+15.4)

פחות או יותר, בגלל שהחישובים נעשו על סקלה לוגריתמית, ותורגמו חזרה לסקלה הלינארית, (כך שהאפקטים לפי המודל מוכפלים ולא מסתכמים. כמו-כן, המספר המופיע בטקסט הוא 60.0 אבל זו טעות דפוס)  לא לגמרי ברור מהמאמר ומהחומר המצורף האם מה שנעשה הוא ניתוח לינארי לאחר טרונספורמציה לוגריתמית של הכאב, כפי שאני מבין את ההסבר, או שימוש במודל GLM  עם פונקציית קישור אקספוננציאלית וללא טרוספורמציה של הכאב, כפי שנכתב, ואולי גם וגם, מה שאינו סביר אבל אפשרי…) אבל השאלות הטכניות והתהייה האם המחברים מבינים את הניתוח הסטטיסטי שביצעו, אינן מה שמטריד אותי.

ישנם כאן מספר דברים לא ברורים ומטרידים יותר. ראשית, במפתיע, למשך פסקה אחת באמצע המאמר, זו שאומרת שאפקט הפלסבו הוא 58% מאפקט התרופה, נקודת הייחוס משתנה מחצי שעה לאחר ההתקף למה שקורה שעתיים וחצי לאחר התחלת ההתקף כאשר החולים אינם מטופלים.

שנית, ומהותית, אם מאמינים באפקט הפלסבו, אזי ישנו גם אפקט הפלסבו השלילי. מדובר בחולים עם ממוצע של 22.2 שנה לאחר ההתקף הראשון, עם 5.6 ימים עם מיגרנה בחודש ממוצע, ולפתע מבקשים מהם לסבול שעתיים וחצי ללא טיפול. בשביל זה הם הגיעו לבית החולים? החולה שאינו מקבל טיפול, יודע ש"דופקים" אותו, ולצורכי מחקר מונעים ממנו את הטיפול האהוב עליו. זה ודאי לא מקל על המיגרנה. לכן, האפקט של "ללא טיפול" הנמדד הוא הערכת יתר של המהלך "הטבעי" של הכאב.  אם נקטין את המונה והמכנה במשוואה למעלה, נקבל יחס קטן בהרבה.

צורה אחרת לראות את הבעיה הזו, היא שלכאורה, החוקרים הגיעו ל-58% תרומה של הפלסבו כתוצאה מכך שהם הכפילו את אפקט הפלסבו: הם חיברו את האפקט החיובי לאפקט השלילי, למרות, שבכל התקפה, רק אחד מהם פועל.

על סמך נתוניי המחברים (טבלא S7), לפי חישוביי הישרים וההוגנים (ואולי גם נכונים), אפקט הפלסיבו, אינו אלא 37.5% אם נקודת היחוס היא הכאב חצי שעה לאחר תחילת ההתקף.  לא רע, אבל למה לומר יותר?

דא"ג, החישוב הנ"ל נעשה כאשר התווית היא "פלסבו או מקסלט". זו התווית הניטרלית, ולכן, סביר היה לעשות את הניתוח תחתייה. אם הייתי עושה את החישוב, כמחברים, תחת התווית "פלסבו", אז אפקט הפלסבו היה צונח ל- 20.0%.

שלישית, בואו נדייק. הרי פלסבו ובלוף הולכים בייחד. במאמר כתוב:

"המשתתפים נדרשו לסכם התקפה לא מטופלת אחת בתחילת המחקר, ושש התקפות עוקבות, שהוקצעו אקראית לטיפול עם כדור RIZATRIPTAN (10 מ"ג מקסלט) או פלסבו, כל אחד מאלו פעם אחת עם התווית "מקסלט", פעם אחת "פלסבו" ופעם אחת "מקסלט או פלסבו"".

אבל ההסבר שניתן למשתתפים היה אחר:

"שתיים מהתקפות אלו יטופלו בצורה המסורתית, עם עיוורון כפול ועם בקרת פלסבו. אתה לא תדע אם הכדור שאתה לוקח הוא מקסלט או פלסבו. ארבע מההתקפות יטופלו בצורה גלויה. אנו ניתן לך מקסלט ב-2 התקפים ותדע שאתה לוקח מקסלט וניתן לך פלסבו ב-2 התקפים ואתה תדע שאתה לוקח פלסבו"

היו עוד הטעיות ברורות בהסברים לחולים. לדוגמא, מטרת המחקר לא הייתה לבדוק את "האפקט של שימוש חוזר במקסלט", כפי שנכתב לחולים, ולא נכון ש"מטרתנו הראשונה של המחקר היא לבדוק מדוע מקסלט גורמת להעלמות הכאב בהתקפה אחת שלך ולא באחרת". וכן הלאה. במלים אחרות, הנחת העבודה של החוקרים, היא שהם מרמים במכוון, אבל הנבדקים מאמינים להם. אולי זה היה להפך, והחולים עבדו על הרופאים? אולי הרופאים אינם שקרנים כה טובים, והחולים הבינו שהרופאים עובדים עליהם? אולי הם חשבו שלא סביר שיתנו להם באמת פלסבו + "פלסבו"? (ומה נאמר? החולים שחשבו כך, צדקו). נוסיף לך שלאלו שקיבלו מקסלט תחת "פלסבו" לפני שקיבלו פלסבו עם תווית "פלסבו", היה ניסיון טוב עם התווית "פלסבו", ולכן קיוו בפעם השנייה שקיבלו את התווית. לכן, לא כל כך מפתיע שהיה אפקט של פלסבו + "פלסבו" – חלק גדול מזה הוא כנראה אפקט שארי של מקסלט + "פלסבו", מלווה בחוסר אמון בסיסי בהנחיות, וההבנה שיכול מאוד להיות שהם מקבלים תרופת אמת. באותה מידה התנאי פלסבו+"מקסלט" גרר הערכת חסר של התנאי מקסלט + "מקסלט".

כן, אני יודע שהחוקרים לא מצאו אפקט מובהק של הסדר, אבל אני גם יודע, שזה לא אומר הרבה שהם לא מצאו אפקט מובהק של הסדר, במיוחד בהתחשב בדרך שהם בדקו זאת (מבחן יחס נראות עם לא פחות מ-98 דרגות חופש, מבחן שאינו משאיר הרבה חופש לממצא).

Caravaggio, Medusa 1598-99

אבל, אם מתעמקים בנתונים, מוצאים עוד כמה תוצאות מעניינות, שהחוקרים הצניעו. לדוגמא, רמת הכאב לאחר חצי שעה גבוהה משמעותית בכל אחד מהתנאים שבהם החולה לקח גלולה כלשהי, מרמת הכאב באותה נקודת זמן כאשר לא היה טיפול. למעשה, הטענה שהפלסבו + "פלסבו" עובד נובעת רק מכך שנקודת הייחוס היא חצי שעה לאחר ההתחלה בטיפול זה עצמו. מטבלא S7 נגזר, ששעתיים וחצי לאחר ההתקף המטופל בפלסבו + "פלסבו", אומדן הכאב גבוה מאומדן הכאב חצי שעה לאחר ההתקף הלא מטופל (הראשון). האם מוצדק להשוות לטיפול הראשון? אני לא יודע (או חושב), אבל ברור לי, שאי אפשר לעשות זאת כשנוח לעשות זאת (כדי להגדיל את אפקט הפלסבו) ולא לעשות זאת, כשנוח לא לעשות זאת (כדי לומר שלפלסבו + "פלסבו" יש אפקט חיובי). אי העקביות היא מפלטו של השטן.

הגדרה סבירה של אפקט הפלסבו היא איזה אחוז מהירידה בכאב, יחסית לרמתו חצי שעה לאחר התחלת ההתקף בהתקף הראשון, מקורו בפלסבו.  אם כך, אפקט הפלסבו צונח ל-20%.

התוצאות בכל מקרה מוצגות בגרף הבא

 

בגרף למעלה מוצגים השינוי היחסי הממוצע בכל אחת מ-7 המצבים. העיגולים מייצגים את הממוצע במדגם. מדגם, הוא בסופו של דבר ניחוש, ולכן, הוא בהכרח לא מדויק. הקווים ("ריווחיי הסמך") מייצגים את התחומים שניתן להניח שהערכים האמיתיים נמצאים בתוכם. טכנית, 95% מהקווים אמורים להכיל את הערך האמיתי. מה שרואים בבירור, שבכל שלשת התנאים בהם ניתן מקסלט, התוצאה הממוצעת הייתה טובה יותר מאשר בכל אחד משלשת התנאים בהם ניתן פלסבו. למרות שההבדל בין התנאי הקשה למקסלט לתנאים הקלים לפלסבו אינו "מובהק". עדיין האומדן הוא שמקסמלט עם התווית של "פלסבו" יעיל ב-60% יותר מפלסבו עם התווית "מקסלט" (ושוב, אפקט הפלסבו מוכפל בהשוואה זו). קשה גם להתרשם מהגרף שאפקט הפלסבו מגיע עד 60%.

בקיצור, כשהמחברים אומרים שפלסבו עם תוית של "מקסמלט" משפיע 'פחות או יותר' כמו מקסמלט עם תווית של "פלסבו", הם רוצים שנחרכז ב'יותר', אבל האמת היא הרבה יותר בצד של ה'פחות' (הכאב עם פלסבו הוא 8% פחות מרמתו חצי שעה לאחר ההתקף הראשון במקרה של הפלסבו + "מקסלט", לעומת 23% במקרה של מקסלט + "פלסבו").

ועדיין מפתיע שלמרות שמה שכתוב על המעטפה משפיע (ונראה שכן, אם כי לא כל כך דרמטית, בהתחשב ברווחי הסמך), אין ההבדל בין התווית "מקסלט" לתווית "מקסלט או פלסבו." המחברים מתלהבים מהטענה (הפסיכולוגית והתיאולוגית) שספק אובייקטיבי מדרבן יותר לאמונה סובייקטיבית, מאשר חוסר ספק.

Middendorf House-Head 1983

 אבל, הייתה מדידה חשובה אחרת. מה אחוז החולים שמדווחים על "הכאב חלף". (כן או לא, בלי קצת או אולי). כאן התמונה שונה. פלסבו אינו שונה במובהק מחוסר טיפול, בעוד שמקסלט שונה בהחלט משניהם. לכ 26% מהמטופלים במקסלט (ללא התחשבות בתווית) הכאב חלף לעומת כ 7% של כל טיפולי הפלסבו. אחוז החולים שכאבם חלף תחת מקסלט+"פלסבו" היה כמעט כפול מאשר אלו של פלסבו+"מקסלט" (14.6% לעומת 7.7%), אם כי הבדל זה לא היה מובהק.

במלים אחרות, כאשר התשובה דרשה שיפוט של החולה, האפקט של הפלסבו היה יותר דרמטי, מאשר כאשר התשובה הנדרשת היא כן.או לא, שאלה כזו אינה משאירה הרבה מרחב להתלבטות ולשיפוט.

 

ישנו עוד נתון האומר, שהפלסבו אינו כה טוב כפי שכמה היו רוצים שנחשוב לפחות כאשר מדובר במצב ברור. ששית מהנבדקים, ב-15 מקרים, לקחו את כדוריי ההצלה לפני תום הזמן (ובניגוד להנחיות כפי שהן מתוארות במאמר), כנראה בגלל שהכאב היה בלתי נסבל. ב-12 מקרים מתוכם היה זה לאחר שלקחו פלסבו. ב-3 מקרים מתוכם היה זה לאחר שלקחו פלסבו עם תווית "מקסלט". למרות שהתוצאה מובהקת בהחלט (ודאי בקריטריונים של המאמר), המחברים נדמה לי, התעלמו ממנה. ננסח נתון זה אחרת. ב- 6% מהמקרים שבהם החולים לקחו כדור פלסבו (ומחציתם ללא התווית "פלסבו") החולים הפרו את ההוראות ולקחו את כדוריי ההצלה לפני הזמן. זה קרה רק ב-1.5% מהמקרים בהם הכדור היה מקסלט.

בניגוד לארבעת המקרים בהם החולה נרדם לפני שעברו שעתיים מלקיחת הגלולה, במקרים בהם נלקחו כדוריי ההצלה, הניתוח היה מבוסס על השלמת הערך החסר. הערך שניזקף אליהם היה ערך שדיווחו עליו שלא גרם להם לקחת את גלגל ההצלה (התיאור מפורט, אך לא מופיעה בו המלה "מכסימלי", או משהו דומה לה, אולי בגלל כתיבה לא זהירה). כיוון שברוב המחולט של הזקיפות, מדובר על פלסבו, כנראה, שדרך הזקיפה גרמה להערכת יתר של הצלחת הפלסבו.

בקיצור, פלסבו עובד כשמדובר בכאב נשלט ובשיפוט. אבל כאשר השאלות  היא אם הכאב בלתי נסבל, או חלף, שאלות שמצריכות מעט מאוד שיפוט ומתייחסת למצב אובייקטיבי קיצוני, האפקט שלו בטל.

התוצאה מזכירה תוצאה דומה לגביי חוליי אסטמה, בה נמצא שלפלסבו יש אפקט משמעותי על דיווחיי החולים, ולא על תפקודיי הראה.

Gerard Dou, Violin Player 1653 Oil on panel

קודה

אבל, אני לא יכול שלא לסיים עם אפקט הפלסבו המדהים ביותר שקראתי עליו לאחרונה. במחקר שהתפרסם ב PNAS, נמצא שכאשר נותנים לכנרים מקצועיים (או על סף המקצוענות) לנגן על כינור בחדר חשוך ועם חומרי ריח, כך שהחוש היחיד שמתפקד הוא חוש השמיעה, אז אין עדיפות  (ואם כבר, יש נחיתות) לכינורות הקלאסיים כמו סטרדיוורי וגורנרי (שמחירם כ-10 מיליון דולר)  על כינורות מודרניים שעולים כמה אלפים בודדים. אם הסוד של כינורות הסטרדיוורי אינו בפטרייה, בשינוע העצים בנהרות, בדחיסות העץ כתוצאה מעידן הקרח הקצר, או בטכניקה יצור יחודית, אלא רק פלסבו ויחסיי ציבור, אז מה נשאר להאמין בו?

זה היה הפוסט הרביעי (והאחרון?) בסדרה שכללה:

רגרסיה לממוצע, או מה שהווה, הוא שלא יהיה

ניסויים קליניים, כי בחיים זה אחרת

עלייתו הנמנעת של הפרוזק – על דכאון, תרופות, והטיית פרסום

פלסבו ומיגרנה, מה שיש, ומה שאין בו

תקציר

למי שאין כוח לקרוא (בכל זאת הפוסט ארוך מאין כמוהו). אז הנה קיצור הטיעון.

הפוסט בעיקרו סוקר מחקר הדן בטיפול בהתקפיי מיגרנה בודדים. המטרה להדגים את התזה הבסיסית שקובעת, שאפקט הפלסבו בעיקרו מתייחס להרגשת החולה, ולא לטיפול פיזי. הפוסט מבוסס בעיקרו על מאמר יחיד שחקר את הנושא.

הפוסט מראה שאפקט הפלסבו, כאשר מדובר בשיפוטי כאב, ברורה וחדה, אם כי פחותה באופן משמעותי, לדעת מחבר הפוסט, ממה שמוצג במאמר. יחד עם זאת, כשמדובר בכאבים בלתי נסבלים, או בהקלה של ממש, אפקט הפלסבו כמעט ונעלם.

אורך הפוסט, נובע במידה רבה, מהצורך להוכיח את הטענות השונות, שכאמור לא כולם הם ציטוט ישיר של הכתוב במאמר.

מודעות פרסומת